Depois de escrever sobre cinema, a convite de Roger Corman passaria a “escrever cinema”. Em 1974 começou a sua carreira como realizador (Caged Heat), que inclui a ficção, o documentário e os trabalhos para televisão.
Em 1980, o New York Film Critics Circle nomeou o seu filme Melvin and Howard Melhor Filme do Ano. O filme do concerto dos Talking Heads, Stop Making Sense (1984) teve um enorme sucesso (crítico e de público) e é ainda hoje uma das grandes referências dos filmes-concerto, o que o levaria mais tarde a fazer também videoclipes de artistas como Neil Young (com quem faria ainda os documentários Neil Young: Heart of Gold, 2006; Neil Young Trunk Show, 2009 e Neil Young Journeys) ou Bruce Springsteen.
Em 1991, O Silêncio dos Inocentes consagrá-lo-ia, ao vencer o Óscar de Melhor Filme. Seguir-se-ia Philadelphia (1993), uma das primeiras ficções sobre o drama da SIDA.
Nos últimos tempos tem-se dedicado sobretudo à televisão e ao documentário, regressando esporadicamente às ficções, como foi o caso com Rachel Getting Married (2008), um drama com Anne Hathaway e Debra Winger, e A Master Builder (2013).
Produtor e realizador de mais de cinco dezenas de títulos, Jonathan Demme é um dos nomes incontornáveis do cinema americano das últimas décadas.