Natural de Neuilly-sur-Seine, Mathieu Amalric é actor e realizador, filho dos jornalistas Jacques Amalric, correspondente estrangeiro do Le Monde, e Nicole Zand, crítica literária no mesmo jornal. Aos dezoito anos, a sua primeira experiência como actor deu-se com um pequeno papel em Les Favoris de la lune de Otar Iosseliani, o que o levou a despertar um interesse pelos bastidores do cinema, chegando a desempenhar funções técnicas como assistência de realização. Realiza a sua primeira curta-metragem em meados dos anos 80, Marre de café, e de seguida Sans Rires (1991), filme que apresentou no Festival Premiers Plans d’Angers. É nesta ocasião que encontra Arnaud Desplechin, que lhe ofereceu, anos mais tarde, um papel em Comment je me suis disputé…(ma vie sexuelle), filme que lhe valeu o César de Melhor Actor Revelação em 1997. No mesmo ano, realiza a sua primeira longa-metragem autobiográfica, Mange ta soupe. Em 2004, regressa ao seu realizador fétiche, Arnaud Desplechin, no filme Rois et Reine, pelo qual recebeu o César de Melhor Actor. Também cortejado pelo cinema americano, participou em Munique de Steven Spielberg, O Escafandro e a Borboleta de Julian Schnabel, Quantum of Solace de Marc Forster e, mais recentemente, em The Grand Budapest Hotel de Wes Anderson. Regressou à realização em 2010 com Tournée, a sua quarta longa-metragem. Foi premiado com o Prix de la Mise en Scène no Festival de Cannes consagrando-se assim, cada vez mais, o seu estatuto enquanto realizador. Em 2014 realizou La Chambre Bleue, uma adaptação do romance de Georges Simenon, apresentado na secção Un Certain Regard no Festival de Cannes. Este ano foi ainda actor em À Jamais, um filme de Benoît Jacquot, uma adaptação da obra The Body Artist de Don DeLillo.